Invoering
In farmaceutische zin verwijst een cleanroom naar een ruimte die voldoet aan de aseptische GMP-specificaties. Vanwege de strenge eisen die worden gesteld aan upgrades van productietechnologie in de productieomgeving, wordt een cleanroom in een laboratorium ook wel de "bewaker van hoogwaardige productie" genoemd.
1. Wat is een cleanroom?
Een cleanroom, ook wel stofvrije ruimte genoemd, wordt doorgaans gebruikt als onderdeel van professionele industriële productie of wetenschappelijk onderzoek, waaronder de vervaardiging van farmaceutische producten, geïntegreerde schakelingen, CRT-, LCD-, OLED- en micro-LED-schermen, enz.
Een cleanroom is ontworpen om extreem lage concentraties deeltjes, zoals stof, in de lucht zwevende organismen of verdampte deeltjes, te handhaven. Een cleanroom heeft specifiek een gecontroleerd besmettingsniveau, dat wordt bepaald door het aantal deeltjes per kubieke meter bij een bepaalde deeltjesgrootte.
Een cleanroom kan ook verwijzen naar een willekeurige containmentruimte waarin maatregelen zijn getroffen om deeltjesverontreiniging te verminderen en andere omgevingsparameters zoals temperatuur, vochtigheid en druk te beheersen. In farmaceutische zin is een cleanroom een ruimte die voldoet aan de eisen van de GMP-specificaties die zijn vastgelegd in de aseptische GMP-specificaties. Het is een combinatie van technisch ontwerp, productie, afwerking en operationele controle (controlestrategie) die nodig is om een gewone ruimte om te vormen tot een cleanroom. Cleanrooms worden in veel industrieën gebruikt, waar kleine deeltjes een nadelig effect kunnen hebben op het productieproces.
Cleanrooms variëren in grootte en complexiteit en worden veel gebruikt in sectoren zoals de productie van halfgeleiders, farmaceutica, biotechnologie, medische apparatuur en biowetenschappen, maar ook bij kritische procesproductie, zoals in de lucht- en ruimtevaart, optica, defensie en het Amerikaanse ministerie van Energie.
2. De ontwikkeling van cleanrooms
De moderne cleanroom is uitgevonden door de Amerikaanse natuurkundige Willis Whitfield. Whitfield, werkzaam bij Sandia National Laboratories, ontwierp het oorspronkelijke ontwerp voor de cleanroom in 1966. Vóór Whitfields uitvinding ondervonden vroege cleanrooms vaak problemen met deeltjes en een onvoorspelbare luchtstroom.
Whitfield ontwierp de cleanroom met een constante en strikt gefilterde luchtstroom om de ruimte schoon te houden. De meeste productiefaciliteiten voor geïntegreerde schakelingen in Silicon Valley werden gebouwd door drie bedrijven: MicroAire, PureAire en Key Plastics. Zij produceerden laminaire stromingsunits, handschoenkasten, cleanrooms en luchtdouches, evenals chemische tanks en werkbanken voor de natte constructie van geïntegreerde schakelingen. De drie bedrijven waren ook pioniers in het gebruik van teflon voor luchtpistolen, chemische pompen, scrubbers, waterpistolen en andere apparatuur die nodig is voor de productie van geïntegreerde schakelingen. William (Bill) C. McElroy Jr. was technisch manager, supervisor van de tekenkamer, QA/QC en ontwerper voor de drie bedrijven, en zijn ontwerpen voegden 45 originele patenten toe aan de technologie van die tijd.
3. Principes van luchtstroom in cleanrooms
In cleanrooms worden zwevende deeltjes gereguleerd met behulp van HEPA- of ULPA-filters, waarbij gebruik wordt gemaakt van laminaire (eenrichtingsstroom) of turbulente (turbulente, niet-eenrichtingsstroom) luchtstroomprincipes.
Laminaire of eenrichtingsluchtstroomsystemen sturen gefilterde lucht in een constante stroom naar beneden of horizontaal naar filters die zich op de wand nabij de vloer van de cleanroom bevinden, of recirculeren via verhoogde geperforeerde vloerpanelen.
Laminaire luchtstroomsystemen worden doorgaans in meer dan 80% van het plafond van een cleanroom gebruikt om een constante luchtstroom te handhaven. Roestvrij staal of andere niet-afstotende materialen worden gebruikt voor laminaire luchtstroomfilters en -kappen om te voorkomen dat er overtollige deeltjes in de lucht terechtkomen. Turbulente, of niet-unidirectionele luchtstroom, maakt gebruik van laminaire luchtstroomkappen en niet-specifieke snelheidsfilters om de lucht in de cleanroom constant in beweging te houden, hoewel niet allemaal in dezelfde richting.
Ruwe lucht probeert deeltjes die zich in de lucht bevinden op te vangen en naar de vloer te drijven, waar ze het filter binnendringen en de cleanroom verlaten. Op sommige locaties worden ook vectorcleanrooms toegevoegd: lucht wordt aangevoerd in de bovenhoeken van de ruimte, er worden waaiervormige HEPA-filters gebruikt, en gewone HEPA-filters kunnen ook worden gebruikt met waaiervormige luchttoevoeropeningen. Retourluchtuitlaten worden aan de onderkant van de andere kant geplaatst. De hoogte-lengteverhouding van de ruimte ligt over het algemeen tussen 0,5 en 1. Dit type cleanroom kan ook een reinheidsklasse 5 (klasse 100) bereiken.
Cleanrooms vereisen veel lucht en hebben meestal een gecontroleerde temperatuur en luchtvochtigheid. Om de kosten voor het aanpassen van de omgevingstemperatuur of luchtvochtigheid te verlagen, wordt ongeveer 80% van de lucht gerecirculeerd (indien de producteigenschappen dit toelaten). De gerecirculeerde lucht wordt eerst gefilterd om verontreinigingen te verwijderen en tegelijkertijd de juiste temperatuur en luchtvochtigheid te behouden voordat deze de cleanroom in gaat.
Zwevende deeltjes (verontreinigingen) zweven rond. De meeste zwevende deeltjes bezinken langzaam en de bezinksnelheid is afhankelijk van hun grootte. Een goed ontworpen luchtbehandelingssysteem moet verse en gerecirculeerde, gefilterde, schone lucht samen naar de cleanroom brengen en de deeltjes samen uit de cleanroom afvoeren. Afhankelijk van de werking wordt de lucht die uit de ruimte wordt gehaald meestal gerecirculeerd door het luchtbehandelingssysteem, waar filters de deeltjes verwijderen.
Als het proces, de grondstoffen of producten veel vocht, schadelijke dampen of gassen bevatten, kan deze lucht niet worden teruggevoerd naar de ruimte. Deze lucht wordt meestal afgevoerd naar de atmosfeer, waarna 100% verse lucht in het cleanroomsysteem wordt gezogen en behandeld voordat deze de cleanroom binnenkomt.
De hoeveelheid lucht die de cleanroom binnenkomt, wordt strikt gecontroleerd, evenals de hoeveelheid afgevoerde lucht. De meeste cleanrooms staan onder druk, wat wordt bereikt door de cleanroom binnen te komen met een hogere luchttoevoer dan de afgevoerde lucht. Hogere drukken kunnen ervoor zorgen dat er lucht onder deuren of door de onvermijdelijke kleine kieren of openingen in elke cleanroom lekt. De sleutel tot een goed cleanroomontwerp is de juiste locatie van de luchtinlaat (toevoer) en -afvoer (uitlaat).
Bij het inrichten van een cleanroom moet de locatie van de toevoer- en afvoerroosters (retourroosters) prioriteit hebben. De inlaatroosters (plafond) en de retourroosters (lager) moeten zich aan weerszijden van de cleanroom bevinden. Als de operator beschermd moet worden tegen het product, moet de luchtstroom van de operator af worden geleid. De Amerikaanse FDA en de EU hanteren zeer strikte richtlijnen en limieten voor microbiële besmetting. Ook kunnen plenums tussen de luchtbehandelingsunit en de ventilatorfilterunit en kleefmatten worden gebruikt. Voor steriele ruimtes die klasse A-lucht vereisen, loopt de luchtstroom van boven naar beneden en is deze unidirectioneel of laminair, zodat de lucht niet verontreinigd raakt voordat deze in contact komt met het product.
4. Verontreiniging van de cleanroom
De grootste bedreiging voor besmetting in cleanrooms komt van de gebruikers zelf. In de medische en farmaceutische industrie is de bestrijding van micro-organismen van groot belang, met name micro-organismen die van de huid kunnen worden afgescheiden en in de luchtstroom terecht kunnen komen. Het bestuderen van de microbiële flora in cleanrooms is van groot belang voor microbiologen en kwaliteitscontrolepersoneel om de veranderende trends te evalueren, met name voor het screenen van resistente stammen en het onderzoek naar reinigings- en desinfectiemethoden. De typische cleanroomflora is voornamelijk gerelateerd aan de menselijke huid, en er zullen ook micro-organismen uit andere bronnen aanwezig zijn, zoals uit de omgeving en water, maar in kleinere hoeveelheden. Veelvoorkomende bacteriegeslachten zijn Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium en Bacillus, en schimmelgeslachten zijn Aspergillus en Penicillium.
Er zijn drie belangrijke aspecten om de cleanroom schoon te houden.
(1). Het binnenoppervlak van de cleanroom en de interne apparatuur
Het principe is dat materiaalkeuze belangrijk is, en dagelijkse reiniging en desinfectie nog belangrijker. Om te voldoen aan de GMP-richtlijnen en de reinheidseisen te halen, moeten alle oppervlakken van de cleanroom glad en luchtdicht zijn en geen eigen vervuiling produceren, dat wil zeggen geen stof of vuil, corrosiebestendig en gemakkelijk te reinigen, anders zou het een plek bieden voor microbiële reproductie. Het oppervlak moet sterk en duurzaam zijn en mag niet barsten, breken of deuken. Er is een verscheidenheid aan materialen om uit te kiezen, waaronder dure dagad-panelen, glas, enz. De beste en mooiste keuze is glas. Regelmatige reiniging en desinfectie moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de eisen van cleanrooms op alle niveaus. De frequentie kan na elke operatie zijn, meerdere keren per dag, elke dag, om de paar dagen, eenmaal per week, enz. Het wordt aanbevolen om de operatietafel na elke operatie te reinigen en te desinfecteren, de vloer dagelijks te desinfecteren, de muur wekelijks te desinfecteren en de ruimte maandelijks te reinigen en te desinfecteren volgens het cleanroomniveau en de vastgestelde normen en specificaties, en om registraties bij te houden.
(2). Controle van de lucht in een schone ruimte
Over het algemeen is het noodzakelijk om een geschikt ontwerp voor een cleanroom te kiezen, regelmatig onderhoud uit te voeren en dagelijkse monitoring uit te voeren. Speciale aandacht moet worden besteed aan de monitoring van zwevende bacteriën in farmaceutische cleanrooms. De zwevende bacteriën in de ruimte worden afgezogen door een zwevende-bacteriesampler om een bepaalde hoeveelheid lucht uit de ruimte te verwijderen. De luchtstroom stroomt door een contactschaal gevuld met een specifiek kweekmedium. De contactschaal vangt de micro-organismen op en plaatst de schaal vervolgens in een incubator om het aantal kolonies te tellen en het aantal micro-organismen in de ruimte te berekenen. Micro-organismen in de laminaire laag moeten ook worden gedetecteerd met behulp van de bijbehorende zwevende-bacteriesampler voor de laminaire laag. Het werkingsprincipe is vergelijkbaar met dat van ruimtebemonstering, behalve dat het bemonsteringspunt in de laminaire laag moet worden geplaatst. Als perslucht nodig is in de steriele ruimte, is het ook noodzakelijk om microbiële tests op de perslucht uit te voeren. Met behulp van de bijbehorende persluchtdetector moet de luchtdruk van de perslucht worden aangepast aan het juiste bereik om vernietiging van micro-organismen en kweekmedia te voorkomen.
(3). Vereisten voor personeel in cleanrooms
Personeel dat in cleanrooms werkt, moet regelmatig worden getraind in de theorie van besmettingsbeheersing. Ze betreden en verlaten de cleanroom via luchtsluizen, luchtdouches en/of kleedkamers en moeten speciaal ontworpen kleding dragen die de huid en natuurlijk voorkomende verontreinigingen op het lichaam bedekt. Afhankelijk van de classificatie of functie van de cleanroom, kan de kleding van het personeel slechts eenvoudige bescherming nodig hebben, zoals laboratoriumjassen en capuchons, of kan deze volledig bedekt zijn en geen huid blootstellen. Cleanroomkleding wordt gebruikt om te voorkomen dat deeltjes en/of micro-organismen van het lichaam van de drager vrijkomen en de omgeving besmetten.
Kleding in cleanrooms zelf mag geen deeltjes of vezels afgeven om besmetting van de omgeving te voorkomen. Dit type personeelsbesmetting kan de productprestaties in de halfgeleider- en farmaceutische industrie verminderen en kan bijvoorbeeld in de gezondheidszorg leiden tot kruisbesmetting tussen medisch personeel en patiënten. Beschermende uitrusting voor cleanrooms omvat beschermende kleding, laarzen, schoenen, schorten, baardmaskers, ronde hoeden, maskers, werkkleding/labjassen, jassen, handschoenen en vingerhoedjes, mouwen en schoen- en laarsovertrekken. Het type cleanroomkleding moet passen bij de cleanroom en de productcategorie. Voor cleanrooms met een laag niveau kunnen speciale schoenen nodig zijn met volledig gladde zolen die niet op stof of vuil kunnen staan. Om veiligheidsredenen mogen de zolen van de schoenen echter geen uitglijgevaar opleveren. Cleanroomkleding is doorgaans vereist om de cleanroom te betreden. Eenvoudige labjassen, hoofddeksels en schoenovertrekken kunnen worden gebruikt voor cleanrooms van klasse 10.000. Voor cleanrooms van klasse 100 zijn volledige lichaamspakkingen, beschermende kleding met rits, brillen, maskers, handschoenen en laarsovertrekken vereist. Bovendien moet het aantal personen in de cleanroom beperkt blijven, gemiddeld 4 tot 6 m2/persoon. Bovendien moet de behandeling rustig verlopen, waarbij grote en snelle bewegingen moeten worden vermeden.
5. Veelgebruikte desinfectiemethoden voor cleanrooms
(1). UV-desinfectie
(2). Ozondesinfectie
(3). Gassterilisatie Desinfectiemiddelen omvatten formaldehyde, epoxyethaan, peroxyazijnzuur, carbolzuur en melkzuurmengsels, enz.
(4) Desinfectiemiddelen
Veelgebruikte desinfectiemiddelen zijn onder andere isopropylalcohol (75%), ethanol (75%), glutaraldehyde, chloorhexidine, enz. De traditionele methode voor het desinfecteren van steriele ruimtes in Chinese farmaceutische fabrieken is het gebruik van formaldehydebegassing. Buitenlandse farmaceutische fabrieken zijn ervan overtuigd dat formaldehyde schadelijk is voor het menselijk lichaam. Tegenwoordig gebruiken ze meestal glutaraldehydeverneveling. Het desinfectiemiddel dat in steriele ruimtes wordt gebruikt, moet worden gesteriliseerd en gefilterd door een filtermembraan van 0,22 μm in een biologische veiligheidskast.
6. Classificatie van cleanrooms
Een cleanroom wordt geclassificeerd op basis van het aantal en de grootte van de toegestane deeltjes per luchtvolume. Grote getallen zoals "Klasse 100" of "Klasse 1000" verwijzen naar FED-STD-209E, wat het aantal deeltjes van 0,5 μm of groter per kubieke voet lucht aangeeft. De norm staat ook interpolatie toe; SNOLAB wordt bijvoorbeeld gebruikt voor een cleanroom van Klasse 2000. Luchtdeeltjestellers met discrete lichtverstrooiing worden gebruikt om de concentratie van zwevende deeltjes gelijk aan of groter dan een bepaalde grootte op een bepaalde bemonsteringslocatie te bepalen.
De decimale waarde verwijst naar de ISO 14644-1-norm, die de decimale logaritme specificeert van het aantal deeltjes van 0,1 μm of groter dat per kubieke meter lucht is toegestaan. Een cleanroom van ISO-klasse 5 heeft bijvoorbeeld een maximum van 105 deeltjes/m³. Zowel FS 209E als ISO 14644-1 gaan ervan uit dat er een logaritmische relatie bestaat tussen deeltjesgrootte en deeltjesconcentratie. Een deeltjesconcentratie van nul bestaat daarom niet. Sommige klassen vereisen geen testen voor bepaalde deeltjesgroottes omdat de concentratie te laag of te hoog is om praktisch te zijn, maar dergelijke blanco waarden mogen niet als nul worden beschouwd. Aangezien 1 m³ ongeveer 35 kubieke voet is, zijn de twee normen ongeveer gelijkwaardig bij het meten van deeltjes van 0,5 μm. Normale binnenlucht valt ongeveer onder klasse 1.000.000 of ISO 9.
ISO 14644-1 en ISO 14698 zijn niet-gouvernementele normen, ontwikkeld door de International Organization for Standardization (ISO). De eerste is van toepassing op cleanrooms in het algemeen; de tweede op cleanrooms waar biocontaminatie een probleem kan vormen.
Huidige regelgevende instanties zijn onder andere: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (vorige norm, nog steeds in gebruik). De Drug Quality and Safety Act (DQSA) werd in november 2013 ingesteld om sterfgevallen en ernstige bijwerkingen door het samenstellen van geneesmiddelen aan te pakken. De Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FD&C Act) stelt specifieke richtlijnen en beleidslijnen vast voor formuleringen voor menselijke toediening. 503A staat onder toezicht van bevoegd personeel (apothekers/artsen) door bevoegde staats- of federale instanties. 503B heeft betrekking op outsourcingfaciliteiten en vereist direct toezicht door een bevoegde apotheker en hoeft geen erkende apotheek te zijn. Faciliteiten verkrijgen vergunningen via de Food and Drug Administration (FDA).
De GMP-richtlijnen van de EU zijn strenger dan andere richtlijnen en vereisen dat in een cleanroom het aantal deeltjes wordt gemeten, zowel in werking (tijdens productie) als in rust (wanneer er geen productie plaatsvindt, maar de luchtbehandelingskast van de ruimte wel aan staat).
8. Vragen van lab-beginners
(1). Hoe betreedt en verlaat u een cleanroom? Mensen en goederen komen en gaan via verschillende in- en uitgangen. Mensen komen en gaan via luchtsluizen (sommige hebben luchtdouches) of zonder luchtsluizen en dragen beschermende uitrusting zoals capuchons, maskers, handschoenen, laarzen en beschermende kleding. Dit is om de hoeveelheid deeltjes die mensen die de cleanroom betreden binnenbrengen te minimaliseren en te blokkeren. Goederen komen en gaan de cleanroom via het vrachtkanaal.
(2). Is er iets bijzonders aan het ontwerp van een cleanroom? De keuze van de bouwmaterialen voor een cleanroom mag geen deeltjes genereren, dus een epoxy- of polyurethaanvloercoating verdient de voorkeur. Gepolijste roestvrijstalen of gepoedercoate sandwichpanelen en plafondpanelen van zacht staal worden gebruikt. Rechthoekige hoeken worden vermeden bij gebogen oppervlakken. Alle voegen van hoek tot vloer en van hoek tot plafond moeten worden afgedicht met epoxykit om deeltjesafzetting of -vorming bij de voegen te voorkomen. De apparatuur in een cleanroom is ontworpen om minimale luchtverontreiniging te genereren. Gebruik alleen speciaal gemaakte dweilen en emmers. Cleanroommeubilair moet ook zo ontworpen zijn dat het minimale deeltjes genereert en gemakkelijk schoon te maken is.
(3). Hoe kiest u het juiste desinfectiemiddel? Eerst moet een omgevingsanalyse worden uitgevoerd om het type besmette micro-organismen te bevestigen door middel van omgevingsmonitoring. De volgende stap is om te bepalen welk desinfectiemiddel een bekend aantal micro-organismen kan doden. Voordat een contacttijdletaliteitstest (reageerbuisverdunningsmethode of oppervlaktemateriaalmethode) of AOAC-test wordt uitgevoerd, moeten de bestaande desinfectiemiddelen worden geëvalueerd en geschikt worden bevonden. Om micro-organismen in een cleanroom te doden, zijn er over het algemeen twee soorten rotatiemechanismen voor desinfectiemiddelen: ① Rotatie van één desinfectiemiddel en één sporicide, ② Rotatie van twee desinfectiemiddelen en één sporicide. Nadat het desinfectiesysteem is bepaald, kan een test op bacteriedodende werkzaamheid worden uitgevoerd om een basis te bieden voor de selectie van desinfectiemiddelen. Na het voltooien van de test op bacteriedodende werkzaamheid is een veldstudie vereist. Dit is een belangrijk middel om aan te tonen of de SOP voor reiniging en desinfectie en de test op bacteriedodende werkzaamheid van het desinfectiemiddel effectief zijn. In de loop van de tijd kunnen er micro-organismen verschijnen die voorheen niet werden opgemerkt. Ook kunnen productieprocessen, personeel, etc. veranderen. Daarom moeten de standaardprocedures voor reiniging en desinfectie regelmatig worden herzien om te controleren of ze nog steeds van toepassing zijn op de huidige omgeving.
(4). Schone of vuile gangen? Poeders zoals tabletten of capsules vallen onder schone gangen, terwijl steriele geneesmiddelen, vloeibare geneesmiddelen, enz. onder vuile gangen vallen. Farmaceutische producten met een laag vochtgehalte, zoals tabletten of capsules, zijn over het algemeen droog en stoffig, waardoor er een grotere kans is op een significant kruisbesmettingsrisico. Als het drukverschil tussen de schone ruimte en de gang positief is, zal het poeder vanuit de ruimte naar de gang ontsnappen en vervolgens hoogstwaarschijnlijk worden overgebracht naar de volgende schone ruimte. Gelukkig zijn de meeste droge preparaten niet gemakkelijk vatbaar voor microbiële groei, dus worden tabletten en poeders over het algemeen geproduceerd in faciliteiten met schone gangen, omdat micro-organismen die in de gang zweven geen omgeving kunnen vinden waarin ze kunnen gedijen. Dit betekent dat de ruimte een negatieve druk heeft ten opzichte van de gang. Voor steriele (verwerkte), aseptische of vloeibare farmaceutische producten met een lage bioburden vinden micro-organismen meestal ondersteunende culturen om in te gedijen, of in het geval van steriele, verwerkte producten kan één enkel micro-organisme catastrofaal zijn. Daarom worden deze faciliteiten vaak ontworpen met 'vuile' gangen, omdat het de bedoeling is om potentiële micro-organismen uit de 'cleanroom' te houden.
Geplaatst op: 20-02-2025