Invoering
In de farmaceutische sector verwijst een cleanroom naar een ruimte die voldoet aan de GMP-aseptische specificaties. Vanwege de strenge eisen die technologische upgrades in de productieomgeving stellen aan de productieomgeving, wordt een cleanroom in een laboratorium ook wel de "bewaker van hoogwaardige productie" genoemd.
1. Wat is een cleanroom?
Een cleanroom, ook wel stofvrije ruimte genoemd, wordt doorgaans gebruikt in professionele industriële productieomgevingen of voor wetenschappelijk onderzoek, zoals de productie van geneesmiddelen, geïntegreerde schakelingen, CRT-, LCD-, OLED- en micro-LED-schermen, enzovoort.
Een cleanroom is ontworpen om extreem lage concentraties deeltjes te handhaven, zoals stof, zwevende organismen of verdampte deeltjes. Een cleanroom heeft met name een gecontroleerd verontreinigingsniveau, dat wordt gespecificeerd door het aantal deeltjes per kubieke meter bij een bepaalde deeltjesgrootte.
Een cleanroom kan ook verwijzen naar elke afgesloten ruimte waarin maatregelen zijn getroffen om de deeltjesverontreiniging te verminderen en andere omgevingsparameters zoals temperatuur, luchtvochtigheid en druk te beheersen. In de farmaceutische sector is een cleanroom een ruimte die voldoet aan de eisen van de GMP-specificaties zoals gedefinieerd in de GMP-aseptische specificaties. Het is een combinatie van technisch ontwerp, productie, afwerking en operationele controle (controlestrategie) die nodig is om een gewone ruimte om te bouwen tot een cleanroom. Cleanrooms worden in veel industrieën gebruikt, overal waar kleine deeltjes een negatieve invloed kunnen hebben op het productieproces.
Cleanrooms variëren in grootte en complexiteit en worden veelvuldig gebruikt in industrieën zoals de halfgeleiderproductie, farmaceutische industrie, biotechnologie, medische apparatuur en biowetenschappen, maar ook in kritische procesindustrieën zoals de lucht- en ruimtevaart, optica, defensie en het Amerikaanse ministerie van Energie.
2. De ontwikkeling van cleanrooms
De moderne cleanroom werd uitgevonden door de Amerikaanse natuurkundige Willis Whitfield. Whitfield, werkzaam bij Sandia National Laboratories, ontwierp het oorspronkelijke ontwerp voor de cleanroom in 1966. Vóór Whitfields uitvinding kampten vroege cleanrooms vaak met problemen zoals deeltjes en onvoorspelbare luchtstromen.
Whitfield ontwierp de cleanroom met een constante en streng gefilterde luchtstroom om de ruimte schoon te houden. De meeste productiefaciliteiten voor geïntegreerde schakelingen in Silicon Valley werden gebouwd door drie bedrijven: MicroAire, PureAire en Key Plastics. Zij produceerden laminaire stromingsunits, handschoenkasten, cleanrooms en luchtdouches, evenals chemische tanks en werkbanken voor het "natte proces" van de productie van geïntegreerde schakelingen. De drie bedrijven waren ook pioniers in het gebruik van Teflon voor luchtpistolen, chemische pompen, scrubbers, waterpistolen en andere apparatuur die nodig was voor de productie van geïntegreerde schakelingen. William (Bill) C. McElroy Jr. was werkzaam als engineeringmanager, tekenkamerbeheerder, kwaliteitscontroleur en ontwerper voor de drie bedrijven, en zijn ontwerpen leverden 45 originele patenten op voor de technologie van die tijd.
3. Principes van luchtstroom in cleanrooms
In cleanrooms worden zwevende deeltjes in de lucht beheerst door gebruik te maken van HEPA- of ULPA-filters, waarbij gebruik wordt gemaakt van laminaire (eenrichtingsstroom) of turbulente (turbulente, niet-eenrichtingsstroom) luchtstromingsprincipes.
Laminaire of eenrichtingsluchtstroomsystemen leiden gefilterde lucht in een constante stroom naar beneden of horizontaal naar filters die zich in de wand nabij de cleanroomvloer bevinden, of recirculeren via verhoogde geperforeerde vloerpanelen.
Laminaire luchtstroomsystemen worden doorgaans gebruikt voor meer dan 80% van het plafond van een cleanroom om een constante luchtstroom te garanderen. Roestvrij staal of andere materialen die geen deeltjes afgeven, worden gebruikt voor de constructie van laminaire luchtstroomfilters en -kappen om te voorkomen dat er te veel deeltjes in de lucht terechtkomen. Turbulente, of niet-unidirectionele, luchtstroomsystemen maken gebruik van laminaire luchtstroomkappen en filters met een niet-specifieke snelheid om de lucht in de cleanroom in constante beweging te houden, hoewel niet altijd in dezelfde richting.
Bij een luchtstroom wordt geprobeerd deeltjes in de lucht op te vangen en naar de vloer te leiden, waar ze door het filter worden geleid en de cleanroomomgeving verlaten. Sommige cleanrooms hebben ook een vector-cleanroom: de lucht wordt aangevoerd via de bovenste hoeken van de ruimte, er worden waaiervormige HEPA-filters gebruikt, maar ook gewone HEPA-filters kunnen worden gebruikt met waaiervormige luchttoevoeropeningen. De retourluchtuitlaten bevinden zich aan de onderkant van de andere zijde. De hoogte-lengteverhouding van de ruimte ligt over het algemeen tussen 0,5 en 1. Dit type cleanroom kan ook reinheidsklasse 5 (klasse 100) bereiken.
Cleanrooms vereisen veel lucht en hebben doorgaans een gecontroleerde temperatuur en luchtvochtigheid. Om de kosten van het aanpassen van de omgevingstemperatuur of -luchtvochtigheid te verlagen, wordt ongeveer 80% van de lucht gerecirculeerd (indien de producteigenschappen dit toelaten). Deze gerecirculeerde lucht wordt eerst gefilterd om deeltjesverontreiniging te verwijderen, terwijl de juiste temperatuur en luchtvochtigheid behouden blijven, voordat deze door de cleanroom stroomt.
Zwevende deeltjes (verontreinigingen) zweven vaak rond. De meeste zwevende deeltjes bezinken langzaam, en de bezinkingssnelheid hangt af van hun grootte. Een goed ontworpen luchtbehandelingssysteem moet verse en gerecirculeerde, gefilterde, schone lucht tegelijkertijd naar de cleanroom voeren en de deeltjes tegelijkertijd uit de cleanroom afvoeren. Afhankelijk van de toepassing wordt de uit de cleanroom aangezogen lucht meestal gerecirculeerd door het luchtbehandelingssysteem, waar filters de deeltjes verwijderen.
Als het proces, de grondstoffen of de producten veel vocht, schadelijke dampen of gassen bevatten, kan deze lucht niet terug de ruimte in worden gecirculeerd. Deze lucht wordt doorgaans afgevoerd naar de atmosfeer, waarna 100% verse lucht in het cleanroomsysteem wordt gezogen en behandeld voordat deze de cleanroom binnenkomt.
De hoeveelheid lucht die de cleanroom binnenkomt, wordt strikt gecontroleerd, evenals de hoeveelheid lucht die wordt afgevoerd. De meeste cleanrooms zijn onder druk gezet, wat wordt bereikt door een hogere luchtdruk te hanteren bij de toevoer van lucht dan bij de afvoer van lucht. Hogere drukken kunnen ervoor zorgen dat lucht onder deuren door lekt of via de onvermijdelijke kleine kieren en spleten in elke cleanroom. De sleutel tot een goed cleanroomontwerp ligt in de juiste plaatsing van de luchtinlaat (toevoer) en -uitlaat (afvoer).
Bij het inrichten van een cleanroom is de plaatsing van de toevoer- en afvoerroosters (retourroosters) van groot belang. De inlaat (plafond) en afvoerroosters (op een lager niveau) moeten aan tegenoverliggende zijden van de cleanroom worden geplaatst. Als de operator beschermd moet worden tegen het product, moet de luchtstroom van de operator af gericht zijn. De Amerikaanse FDA en de EU hanteren zeer strenge richtlijnen en limieten voor microbiële besmetting. Plenums tussen de luchtbehandelingsunit en de ventilatorfilterunit, evenals kleefmatten, kunnen hierbij een oplossing bieden. In steriele ruimtes die lucht van klasse A vereisen, is de luchtstroom van boven naar beneden en unidirectioneel of laminair, zodat de lucht niet besmet raakt voordat deze in contact komt met het product.
4. Verontreiniging van de cleanroom
De grootste bedreiging voor besmetting in cleanrooms komt van de gebruikers zelf. In de medische en farmaceutische industrie is de beheersing van micro-organismen van groot belang, met name micro-organismen die van de huid kunnen afkomen en in de luchtstroom terecht kunnen komen. Het bestuderen van de microbiële flora van cleanrooms is van groot belang voor microbiologen en kwaliteitscontroleurs om veranderende trends te evalueren, met name voor het screenen op antibioticaresistente stammen en het onderzoek naar reinigings- en desinfectiemethoden. De typische cleanroomflora is voornamelijk afkomstig van de menselijke huid, maar er zijn ook micro-organismen van andere bronnen, zoals de omgeving en het water, in kleinere hoeveelheden. Veelvoorkomende bacteriegeslachten zijn onder andere Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium en Bacillus, en schimmelgeslachten zoals Aspergillus en Penicillium.
Er zijn drie belangrijke aspecten om de cleanroom schoon te houden.
(1). Het binnenoppervlak van de cleanroom en de interne uitrusting ervan
Het principe is dat materiaalkeuze belangrijk is, en dagelijkse reiniging en desinfectie nog belangrijker. Om te voldoen aan de GMP-richtlijnen en de reinheidseisen, moeten alle oppervlakken in de cleanroom glad en luchtdicht zijn en geen eigen vervuiling produceren, dat wil zeggen: vrij van stof en vuil, corrosiebestendig en gemakkelijk te reinigen. Anders vormen ze een voedingsbodem voor microbiële groei. Bovendien moeten de oppervlakken sterk en duurzaam zijn en mogen ze niet barsten, breken of deuken. Er is een ruime keuze aan materialen, waaronder dure panelen, glas, enzovoort. Glas is de beste en mooiste optie. Regelmatige reiniging en desinfectie moeten worden uitgevoerd volgens de eisen van cleanrooms op alle niveaus. De frequentie kan variëren van na elke ingreep, meerdere keren per dag, dagelijks, om de paar dagen, eenmaal per week, enzovoort. Het wordt aanbevolen om de operatietafel na elke ingreep te reinigen en te desinfecteren, de vloer dagelijks, de wanden wekelijks en de gehele ruimte maandelijks, afhankelijk van het cleanroomniveau en de vastgestelde normen en specificaties. Registraties hiervan moeten worden bijgehouden.
(2). Controle van de lucht in een cleanroom
Over het algemeen is het noodzakelijk om een geschikt cleanroomontwerp te kiezen, regelmatig onderhoud uit te voeren en dagelijkse monitoring te verrichten. Speciale aandacht moet worden besteed aan de monitoring van zwevende bacteriën in farmaceutische cleanrooms. De zwevende bacteriën in de ruimte worden opgespoord met een speciale bacteriënmonstername-apparatuur. Hierbij wordt een bepaald volume lucht uit de ruimte gezogen. De luchtstroom passeert een contactschaal gevuld met een specifiek kweekmedium. De contactschaal vangt de micro-organismen op, waarna deze in een incubator wordt geplaatst om het aantal kolonies te tellen en het aantal micro-organismen in de ruimte te berekenen. Ook in de laminaire laag moeten micro-organismen worden gedetecteerd met behulp van een speciale bacteriënmonstername-apparatuur voor de laminaire laag. Het werkingsprincipe is vergelijkbaar met dat van de ruimtebemonstering, met als enige verschil dat het bemonsteringspunt zich in de laminaire laag moet bevinden. Indien perslucht nodig is in de steriele ruimte, is het ook noodzakelijk om de perslucht te testen op microbiologische kwaliteit. Met behulp van een geschikte persluchtdetector moet de luchtdruk van de perslucht worden aangepast aan het juiste bereik om vernietiging van micro-organismen en kweekmedia te voorkomen.
(3). Eisen voor personeel in een cleanroom
Personeel dat in cleanrooms werkt, moet regelmatig training krijgen in de theorie van contaminatiebeheersing. Ze betreden en verlaten de cleanroom via luchtsluizen, luchtdouches en/of kleedkamers en moeten speciaal ontworpen kleding dragen die de huid en van nature aanwezige verontreinigingen op het lichaam bedekt. Afhankelijk van de classificatie of functie van de cleanroom kan de kleding van het personeel volstaan met eenvoudige bescherming, zoals laboratoriumjassen en -kappen, of volledig bedekkend zijn en geen huid blootstellen. Cleanroomkleding wordt gebruikt om te voorkomen dat deeltjes en/of micro-organismen van het lichaam van de drager vrijkomen en de omgeving verontreinigen.
De kleding voor cleanrooms mag zelf geen deeltjes of vezels afgeven om besmetting van de omgeving te voorkomen. Dit soort besmetting van personeel kan de productprestaties in de halfgeleider- en farmaceutische industrie verminderen en kan bijvoorbeeld in de gezondheidszorg leiden tot kruisbesmetting tussen medisch personeel en patiënten. Beschermende kleding voor cleanrooms omvat beschermende kleding, laarzen, schoenen, schorten, baardbeschermers, ronde mutsen, maskers, werkkleding/laboratoriumjassen, jassen, handschoenen en vingerhoedjes, mouwen en overschoenen. Het type cleanroomkleding dat wordt gebruikt, moet aansluiten bij de cleanroom en de productcategorie. Voor cleanrooms van een laag niveau zijn mogelijk speciale schoenen met volledig gladde zolen vereist die niet op stof of vuil blijven staan. Om veiligheidsredenen mogen de zolen van de schoenen echter geen slipgevaar opleveren. Cleanroomkleding is doorgaans vereist om de cleanroom te betreden. Eenvoudige laboratoriumjassen, hoofddeksels en overschoenen kunnen worden gebruikt voor cleanrooms van klasse 10.000. Voor cleanrooms van klasse 100 zijn volledige lichaamspakken, beschermende kleding met ritssluiting, veiligheidsbrillen, maskers, handschoenen en overschoenen vereist. Bovendien moet het aantal personen in de cleanroom beperkt worden, met een gemiddelde van 4 tot 6 m² per persoon, en moeten de handelingen voorzichtig worden uitgevoerd, waarbij grote en snelle bewegingen worden vermeden.
5. Veelgebruikte desinfectiemethoden voor cleanrooms
(1). UV-desinfectie
(2). Ozonontsmetting
(3). Gassterilisatie. Ontsmettingsmiddelen omvatten formaldehyde, epoxyethaan, perazijnzuur, carbolzuur en melkzuurmengsels, enz.
(4) Ontsmettingsmiddelen
Veelgebruikte desinfectiemiddelen zijn onder andere isopropylalcohol (75%), ethanol (75%), glutaraldehyde en chloorhexidine. De traditionele methode voor het desinfecteren van steriele ruimtes in Chinese farmaceutische fabrieken is het gebruik van formaldehyde-fumigatie. Buitenlandse farmaceutische fabrieken zijn van mening dat formaldehyde schadelijk is voor het menselijk lichaam. Tegenwoordig gebruiken ze over het algemeen glutaraldehyde-spray. Het desinfectiemiddel dat in steriele ruimtes wordt gebruikt, moet worden gesteriliseerd en gefilterd door een 0,22 μm filtermembraan in een biologische veiligheidskast.
6. Classificatie van cleanrooms
Een cleanroom wordt geclassificeerd op basis van het aantal en de grootte van de deeltjes die per volume-eenheid lucht zijn toegestaan. Grote getallen zoals "Klasse 100" of "Klasse 1000" verwijzen naar FED-STD-209E, die het aantal deeltjes van 0,5 μm of groter aangeeft dat per kubieke voet lucht is toegestaan. De norm staat ook interpolatie toe; zo wordt SNOLAB bijvoorbeeld onderhouden voor een cleanroom van klasse 2000. Discrete lichtverstrooiingsluchtdeeltjestellers worden gebruikt om de concentratie van zwevende deeltjes met een grootte gelijk aan of groter dan een bepaalde afmeting op een specifieke meetlocatie te bepalen.
De decimale waarde verwijst naar de ISO 14644-1-norm, die de decimale logaritme specificeert van het aantal deeltjes van 0,1 μm of groter dat per kubieke meter lucht is toegestaan. Zo heeft een cleanroom van ISO-klasse 5 bijvoorbeeld een maximum van 10⁵ deeltjes/m³. Zowel FS 209E als ISO 14644-1 gaan ervan uit dat er een logaritmisch verband bestaat tussen de deeltjesgrootte en de deeltjesconcentratie. Een deeltjesconcentratie van nul bestaat daarom niet. Sommige klassen vereisen geen testen voor bepaalde deeltjesgroottes omdat de concentratie te laag of te hoog is om praktisch te zijn, maar dergelijke blanco's mogen niet als nul worden beschouwd. Aangezien 1 m³ ongeveer 35 kubieke voet is, zijn de twee normen ruwweg equivalent bij het meten van deeltjes van 0,5 μm. Gewone binnenlucht valt ongeveer onder klasse 1.000.000 of ISO 9.
ISO 14644-1 en ISO 14698 zijn niet-gouvernementele normen ontwikkeld door de Internationale Organisatie voor Standaardisatie (ISO). De eerste is van toepassing op cleanrooms in het algemeen; de tweede op cleanrooms waar biologische besmetting een probleem kan vormen.
De huidige regelgevende instanties zijn onder andere: ISO, USP 800 en de Amerikaanse federale norm 209E (de vorige norm, die nog steeds van kracht is). De Drug Quality and Safety Act (DQSA) werd in november 2013 ingesteld om sterfgevallen en ernstige bijwerkingen bij het bereiden van geneesmiddelen aan te pakken. De Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) stelt specifieke richtlijnen en beleidsmaatregelen vast voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik. 503A-faciliteiten worden beheerd door bevoegd personeel (apothekers/artsen) onder toezicht van door de staat of de federale overheid geautoriseerde instanties. 503B-faciliteiten hebben betrekking op uitbesteding en vereisen direct toezicht door een bevoegd apotheker; het hoeft geen erkende apotheek te zijn. Faciliteiten verkrijgen hun vergunning via de Food and Drug Administration (FDA).
De EU GMP-richtlijnen zijn strenger dan andere richtlijnen en vereisen dat de deeltjesaantallen in een cleanroom zowel tijdens bedrijf (tijdens de productie) als in rust (wanneer er geen productie plaatsvindt, maar de luchtbehandelingsinstallatie in de ruimte aan staat) aan de gestelde eisen voldoen.
8. Vragen van labbeginners
(1). Hoe betreedt en verlaat u de cleanroom? Personen en goederen betreden en verlaten de cleanroom via verschillende in- en uitgangen. Personen betreden en verlaten de cleanroom via luchtsluizen (sommige hebben luchtdouches) of zonder luchtsluizen en dragen beschermende uitrusting zoals kappen, maskers, handschoenen, laarzen en beschermende kleding. Dit is om de deeltjes die door personen worden meegebracht bij het betreden van de cleanroom te minimaliseren en tegen te houden. Goederen betreden en verlaten de cleanroom via het laadkanaal.
(2). Zijn er speciale aspecten aan het ontwerp van een cleanroom? De keuze van de bouwmaterialen voor een cleanroom moet ervoor zorgen dat er geen deeltjes vrijkomen, daarom heeft een algehele epoxy- of polyurethaanvloercoating de voorkeur. Er worden gepolijste roestvrijstalen of gepoedercoate sandwichpanelen en plafondpanelen van zacht staal gebruikt. Rechte hoeken worden vermeden door gebogen oppervlakken. Alle voegen tussen hoek en vloer en tussen hoek en plafond moeten worden afgedicht met epoxykit om afzetting of vorming van deeltjes in de voegen te voorkomen. De apparatuur in de cleanroom is ontworpen om minimale luchtverontreiniging te veroorzaken. Gebruik uitsluitend speciaal daarvoor bestemde dweilen en emmers. Ook het cleanroommeubilair moet zo ontworpen zijn dat het minimale deeltjes produceert en gemakkelijk schoon te maken is.
(3). Hoe kies je het juiste desinfectiemiddel? Allereerst moet een milieuanalyse worden uitgevoerd om het type besmette micro-organismen te bevestigen door middel van milieumonitoring. De volgende stap is bepalen welk desinfectiemiddel een bekend aantal micro-organismen kan doden. Voordat een contacttijd-letaliteitstest (verdunningsmethode in reageerbuisjes of oppervlaktemateriaalmethode) of een AOAC-test wordt uitgevoerd, moeten de bestaande desinfectiemiddelen worden geëvalueerd en moet worden bevestigd dat ze geschikt zijn. Om micro-organismen in een cleanroom te doden, zijn er over het algemeen twee soorten rotatiemechanismen voor desinfectiemiddelen: ① Rotatie van één desinfectiemiddel en één sporicide, ② Rotatie van twee desinfectiemiddelen en één sporicide. Nadat het desinfectiesysteem is vastgesteld, kan een bactericide werkzaamheidstest worden uitgevoerd om een basis te bieden voor de selectie van desinfectiemiddelen. Na voltooiing van de bactericide werkzaamheidstest is een veldproef vereist. Dit is een belangrijke manier om aan te tonen of de reinigings- en desinfectieprocedures en de bactericide werkzaamheidstest van het desinfectiemiddel effectief zijn. Na verloop van tijd kunnen er micro-organismen opduiken die voorheen niet werden opgemerkt, en ook productieprocessen, personeel, enzovoort kunnen veranderen. Daarom moeten de procedures voor reiniging en desinfectie regelmatig worden herzien om te controleren of ze nog steeds van toepassing zijn op de huidige omstandigheden.
(4). Schone of vuile gangen? Poeders zoals tabletten of capsules bevinden zich in schone gangen, terwijl steriele geneesmiddelen, vloeibare geneesmiddelen, enz. zich in vuile gangen bevinden. Over het algemeen zijn farmaceutische producten met een laag vochtgehalte, zoals tabletten of capsules, droog en stoffig, waardoor er een grotere kans is op een aanzienlijk risico op kruisbesmetting. Als het drukverschil tussen de schone ruimte en de gang positief is, zal het poeder uit de ruimte ontsnappen naar de gang en vervolgens hoogstwaarschijnlijk worden overgebracht naar de volgende schone ruimte. Gelukkig bieden de meeste droge preparaten geen gemakkelijke voedingsbodem voor microbiële groei, dus worden tabletten en poeders over het algemeen geproduceerd in faciliteiten met schone gangen, omdat micro-organismen die in de gang zweven geen omgeving kunnen vinden waarin ze kunnen gedijen. Dit betekent dat er een negatieve druk is tussen de ruimte en de gang. Voor steriele (verwerkte), aseptische of producten met een lage microbiële belasting en vloeibare farmaceutische producten vinden micro-organismen meestal een voedingsbodem waarin ze kunnen gedijen, of in het geval van steriel verwerkte producten kan één enkel micro-organisme catastrofaal zijn. Daarom worden deze faciliteiten vaak ontworpen met vuile gangen, omdat het de bedoeling is om potentiële micro-organismen buiten de cleanroom te houden.
Geplaatst op: 20 februari 2025