Wat is cGMP?
De eerste GMP-standaard voor geneesmiddelen ter wereld ontstond in 1963 in de Verenigde Staten. Na diverse herzieningen en voortdurende verrijking en verbetering door de Amerikaanse FDA is cGMP (Current Good Manufacturing Practices) in de Verenigde Staten uitgegroeid tot een van de meest geavanceerde technologieën op het gebied van GMP en speelt het een steeds belangrijkere rol in het veilige en effectieve gebruik van geneesmiddelen wereldwijd. China introduceerde de wettelijke GMP-standaard voor geneesmiddelen voor het eerst in 1988 en heeft sindsdien drie herzieningen ondergaan (in 1992, 1998 en 2010), die nog steeds verdere verbetering behoeven. Gedurende de meer dan 20 jaar dat GMP-ontwikkeling in China heeft plaatsgevonden, van de introductie van het GMP-concept tot de bevordering van GMP-certificering, zijn er gefaseerde successen geboekt. Door de late start van GMP in China is er echter sprake van een mechanische toepassing van GMP en is de betekenis van GMP niet echt geïntegreerd in de daadwerkelijke productie en het kwaliteitsmanagement.
Ontwikkeling van cGMP
De huidige GMP-vereisten in China bevinden zich nog in een "beginfase" en zijn slechts formele eisen. Om met hun producten de internationale markt te betreden, moeten Chinese bedrijven hun productiebeheer afstemmen op internationale standaarden om markterkenning te verkrijgen. Hoewel de Chinese overheid farmaceutische bedrijven nog niet verplicht heeft gesteld om cGMP te implementeren, betekent dit niet dat er geen urgentie is voor China om cGMP in te voeren. Integendeel, het beheren van het gehele productieproces volgens cGMP-standaarden is een essentiële voorwaarde voor internationalisering. Gelukkig hebben farmaceutische bedrijven in China met toekomstgerichte ontwikkelingsstrategieën het langetermijnbelang van deze regelgeving ingezien en passen ze deze al toe.
Geschiedenis van de cGMP-ontwikkeling: De internationaal geaccepteerde cGMP, zowel in de Verenigde Staten als in Europa, volgt momenteel bij de cGMP-inspectie op productielocaties de uniforme cGMP-specificaties voor grondstoffen, opgesteld door de International Conference on Harmonization (ICH), ook bekend als ICH Q7A. Deze specificatie is ontstaan tijdens de International Conference on Harmonization of Raw Materials (ICH voor API) in Genève, Zwitserland in september 1997. In maart 1998 werd, onder leiding van de Amerikaanse FDA, een uniforme "cGMP voor grondstoffen", ICH Q7A, opgesteld. In het najaar van 1999 bereikten de Europese Unie en de Verenigde Staten een overeenkomst voor wederzijdse erkenning van cGMP voor grondstoffen. Na de inwerkingtreding van de overeenkomst kwamen beide partijen overeen elkaars cGMP-certificeringsresultaten te erkennen in het handelsproces van grondstoffen. Voor API-bedrijven vormen de cGMP-voorschriften in feite de specifieke inhoud van ICH Q7A.
Het verschil tussen cGMP en GMP
CGMP is een GMP-standaard die wordt toegepast in landen zoals de Verenigde Staten, Europa en Japan, ook wel bekend als de "internationale GMP-standaard". cGMP-standaarden zijn niet gelijk aan de GMP-standaarden die in China worden gehanteerd.
De implementatie van de GMP-regelgeving in China is een reeks GMP-voorschriften die van toepassing zijn op ontwikkelingslanden en die zijn opgesteld door de WHO, met bijzondere nadruk op de eisen voor productieapparatuur.
De cGMP-richtlijnen die worden toegepast in landen als de Verenigde Staten, Europa en Japan, richten zich op de softwareproductie, bijvoorbeeld door het reguleren van de handelingen van operators en de aanpak van onverwachte gebeurtenissen in het productieproces.
(1) Vergelijking van certificeringsspecificatiecatalogi. Voor de drie elementen in het geneesmiddelenproductieproces - hardwaresystemen, softwaresystemen en personeel - is cGMP in de Verenigde Staten eenvoudiger en bevat het minder hoofdstukken dan GMP in China. Er zijn echter aanzienlijke verschillen in de inherente eisen voor deze drie elementen. De Chinese GMP stelt meer eisen aan hardware, terwijl de Amerikaanse cGMP meer eisen stelt aan software en personeel. Dit komt doordat de productiekwaliteit van geneesmiddelen fundamenteel afhangt van de bediening door de operator, waardoor de rol van personeel in GMP-management in de Verenigde Staten belangrijker is dan die van fabrieksapparatuur.
(2) Vergelijking van functiekwalificaties. In China's GMP zijn er gedetailleerde voorschriften met betrekking tot de kwalificaties (opleidingsniveau) van het personeel, maar er zijn weinig beperkingen op de verantwoordelijkheden van het personeel; in het cGMP-systeem in de Verenigde Staten zijn de kwalificaties (opleidingsniveau) van het personeel beknopt en duidelijk, terwijl de verantwoordelijkheden van het personeel strikt gedetailleerd zijn. Dit verantwoordelijkheidssysteem waarborgt grotendeels de productiekwaliteit van geneesmiddelen.
(3) Vergelijking van monstername en inspectie. De Chinese GMP schrijft alleen de noodzakelijke inspectieprocedures voor, terwijl de cGMP in de Verenigde Staten alle inspectiestappen en -methoden zeer gedetailleerd beschrijft, waardoor verwarring en besmetting van geneesmiddelen in verschillende stadia, met name in de grondstoffenfase, tot een minimum worden beperkt en de kwaliteit van geneesmiddelen vanaf de bron wordt gewaarborgd.
Moeilijkheden bij de implementatie van cGMP
De GMP-transformatie van Chinese farmaceutische bedrijven is relatief soepel verlopen. Er zijn echter nog steeds uitdagingen bij de implementatie van cGMP, met name op het gebied van de authenticiteit van details en processen.
Een farmaceutisch bedrijf in Europa wil bijvoorbeeld de Amerikaanse markt betreden met een veelbelovend geneesmiddel op basis van grondstoffen en dient een gecertificeerd product in bij de Amerikaanse FDA. Tijdens het syntheseproces van de grondstoffen bleek er echter een afwijking te zijn in de nauwkeurigheid van een van de twee temperatuurmeters in de reactietank. Hoewel de operator de instructies had opgevolgd, werd dit niet gedetailleerd vastgelegd in de productiedocumentatie. Na de productie controleerden kwaliteitsinspecteurs alleen op bekende onzuiverheden door middel van chromatografische analyse, waarbij geen problemen werden geconstateerd. Daarom werd een goedgekeurd inspectierapport afgegeven. Tijdens de inspectie constateerden FDA-functionarissen echter dat de nauwkeurigheid van de thermometer niet aan de eisen voldeed, maar hierover was geen informatie te vinden in de productiedocumentatie. Bij de controle van het kwaliteitsinspectierapport bleek dat de chromatografische analyse niet binnen de voorgeschreven tijd was uitgevoerd. Al deze schendingen van de cGMP-richtlijnen ontgingen de inspecteurs niet, waardoor het geneesmiddel uiteindelijk niet op de Amerikaanse markt werd toegelaten.
De FDA heeft vastgesteld dat het niet naleven van de cGMP-voorschriften de gezondheid van Amerikaanse consumenten zou schaden. Indien er een afwijking is van de nauwkeurigheid volgens de cGMP-vereisten, dient nader onderzoek te worden ingesteld, inclusief het controleren van mogelijke temperatuurafwijkingen en het vastleggen van de afwijking ten opzichte van de procesbeschrijving. Alle inspecties van geneesmiddelen zijn uitsluitend gericht op bekende onzuiverheden en bekende schadelijke stoffen. Onbekende schadelijke of niet-gerelateerde componenten kunnen niet volledig worden opgespoord met de bestaande methoden.
Bij het beoordelen van de kwaliteit van een geneesmiddel gebruiken we vaak kwaliteitsinspectiecriteria om te bepalen of het geneesmiddel gekwalificeerd is, of baseren we ons op de werkzaamheid en het uiterlijk van het product. In cGMP is het concept kwaliteit echter een gedragsnorm die door het hele productieproces loopt. Een volledig gekwalificeerd geneesmiddel hoeft niet per se aan de cGMP-vereisten te voldoen, omdat er afwijkingen in het proces mogelijk zijn. Zonder strikte wettelijke eisen voor het gehele proces kunnen potentiële risico's niet worden opgespoord via kwaliteitsrapporten. Daarom is de implementatie van cGMP niet zo eenvoudig.
Geplaatst op: 26 juli 2023