WEET JE WAT cGMP IS?

Wat is cGMP?

's Werelds eerste GMP voor geneesmiddelen werd in 1963 in de Verenigde Staten geboren. Na verschillende herzieningen en voortdurende verrijking en verbetering door de Amerikaanse FDA, is cGMP (Current Good Manufacturing Practices) in de Verenigde Staten een van de vertegenwoordigers geworden van geavanceerde technologie op het gebied van GMP, en speelt het een steeds belangrijkere rol in het veilige en effectieve gebruik van geneesmiddelen wereldwijd. China kondigde de wettelijke GMP voor geneesmiddelen voor het eerst af in 1988 en heeft sinds 1992, 1998 en 2010 voornamelijk drie herzieningen ondergaan, die nog steeds verdere verbetering behoeven. Gedurende de meer dan 20 jaar dat China het werk aan GMP voor geneesmiddelen promoot, van de introductie van het GMP-concept tot de bevordering van GMP-certificering, zijn er gefaseerde resultaten behaald. Door de late start van GMP in China zijn er echter veel fenomenen geweest van mechanische toepassing van GMP, en is de betekenis van GMP niet echt geïntegreerd in de daadwerkelijke productie en het kwaliteitsbeheer.

 

Ontwikkeling van cGMP

De huidige GMP-vereisten in China bevinden zich nog in de "initiële fase" en zijn slechts formele vereisten. Om met hun producten de internationale markt te kunnen betreden, moeten Chinese bedrijven hun productiemanagement afstemmen op internationale normen om markterkenning te verwerven. Hoewel de Chinese overheid farmaceutische bedrijven nog niet verplicht heeft gesteld om cGMP te implementeren, betekent dit niet dat er geen urgentie is voor China om cGMP te implementeren. Integendeel, het beheren van het gehele productieproces volgens cGMP-normen is een essentiële voorwaarde voor de overstap naar internationalisering. Gelukkig hebben farmaceutische bedrijven in China met toekomstgerichte ontwikkelingsstrategieën momenteel het belang van deze regelgeving op de lange termijn ingezien en deze in de praktijk gebracht.

Geschiedenis van de cGMP-ontwikkeling: De internationaal geaccepteerde cGMP, zowel in de Verenigde Staten als in Europa, volgt momenteel de cGMP-nalevingsinspectie op productielocaties volgens de uniforme cGMP-specificaties voor grondstoffen, geformuleerd door de International Conference on Harmonization (ICH), ook bekend als ICH Q7A. Deze specificatie is afkomstig van de International Conference on Harmonization of Raw Materials (ICH voor API) in Genève, Zwitserland, in september 1997. In maart 1998 werd onder leiding van de Amerikaanse FDA een uniforme "cGMP voor grondstoffen", ICH Q7A, opgesteld. In het najaar van 1999 bereikten de Europese Unie en de Verenigde Staten een overeenkomst inzake wederzijdse erkenning van cGMP voor grondstoffen. Nadat de overeenkomst van kracht werd, kwamen beide partijen overeen elkaars cGMP-certificeringsresultaten te erkennen in het handelsproces van grondstoffen. Voor API-bedrijven vormen de cGMP-voorschriften feitelijk de specifieke inhoud van ICH Q7A.

 

Het verschil tussen cGMP en GMP

CGMP is een GMP-standaard die wordt toegepast door landen als de Verenigde Staten, Europa en Japan en ook wel bekend staat als de 'internationale GMP-standaard'. cGMP-standaarden zijn niet gelijkwaardig aan de GMP-standaarden die in China worden toegepast.

De implementatie van de GMP-regelgeving in China bestaat uit een reeks GMP-regels die van toepassing zijn op ontwikkelingslanden en die zijn opgesteld door de WHO. Hierbij ligt de nadruk op de eisen voor productiehardware, zoals productieapparatuur.

De cGMP die in landen als de Verenigde Staten, Europa en Japan is geïmplementeerd, richt zich op de productie van software, zoals het reguleren van de handelingen van operators en hoe om te gaan met onverwachte gebeurtenissen in het productieproces.

(1) Vergelijking van catalogi met certificeringsspecificaties. Voor de drie elementen in het geneesmiddelenproductieproces – hardwaresystemen, softwaresystemen en personeel – is cGMP in de Verenigde Staten eenvoudiger en heeft het minder hoofdstukken dan GMP in China. Er zijn echter aanzienlijke verschillen in de inherente vereisten voor deze drie elementen. De Chinese GMP stelt hogere eisen aan hardware, terwijl de Amerikaanse cGMP hogere eisen stelt aan software en personeel. Dit komt doordat de productiekwaliteit van geneesmiddelen fundamenteel afhangt van de bedrijfsvoering van de operator, waardoor de rol van personeel in GMP-beheer in de Verenigde Staten belangrijker is dan die van fabrieksapparatuur.

(2) Vergelijking van beroepskwalificaties. In het Chinese GMP zijn er gedetailleerde regels voor de kwalificaties (opleidingsniveau) van personeel, maar er zijn weinig beperkingen op de verantwoordelijkheden van het personeel. In het cGMP-systeem in de Verenigde Staten zijn de kwalificaties (opleidingsniveau) van het personeel beknopt en duidelijk, terwijl de verantwoordelijkheden van het personeel strikt gedetailleerd zijn. Dit verantwoordelijkheidssysteem waarborgt grotendeels de productiekwaliteit van geneesmiddelen.

(3) Vergelijking van monsterafname en inspectie. De Chinese GMP legt alleen de noodzakelijke inspectieprocedures vast, terwijl de cGMP in de Verenigde Staten alle inspectiestappen en -methoden tot in detail specificeert, waardoor verwarring en contaminatie van geneesmiddelen in verschillende stadia, met name in de grondstoffase, tot een minimum worden beperkt en de garantie wordt geboden voor verbetering van de geneesmiddelenkwaliteit vanaf de bron.

 

Moeilijkheden bij de implementatie van cGMP

De GMP-transformatie van Chinese farmaceutische bedrijven is relatief soepel verlopen. Er zijn echter nog steeds uitdagingen bij de implementatie van cGMP, met name wat betreft de authenticiteit van details en processen.

Een farmaceutisch bedrijf in Europa wil bijvoorbeeld de Amerikaanse markt betreden met een veelbelovende grondstof voor een geneesmiddel en dient een gecertificeerd product in bij de Amerikaanse FDA. Tijdens het syntheseproces van de grondstof was er een nauwkeurigheidsafwijking in een van de twee temperatuurmeters van de reactietank. Hoewel de operator instructies had verwerkt en aangevraagd, registreerde hij dit niet gedetailleerd in de productiebatchregistratie. Nadat het product was geproduceerd, controleerden kwaliteitscontroleurs alleen op bekende onzuiverheden tijdens de chromatografische analyse en er werden geen problemen gevonden. Daarom werd een gekwalificeerd inspectierapport opgesteld. Tijdens de inspectie constateerden FDA-functionarissen dat de nauwkeurigheid van de thermometer niet aan de eisen voldeed, maar er werden geen overeenkomstige gegevens gevonden in de productiebatchregistratie. Tijdens de verificatie van het kwaliteitsinspectierapport werd vastgesteld dat de chromatografische analyse niet binnen de vereiste tijd was uitgevoerd. Al deze schendingen van cGMP kunnen niet ontsnappen aan de controle van de censoren, en dit geneesmiddel is uiteindelijk niet op de Amerikaanse markt terechtgekomen.

De FDA heeft vastgesteld dat het niet naleven van de cGMP-voorschriften schadelijk zou zijn voor de gezondheid van Amerikaanse consumenten. Indien er een afwijking in de nauwkeurigheid volgens de cGMP-vereisten is, dient nader onderzoek te worden uitgevoerd, inclusief het controleren van de mogelijke gevolgen van temperatuurafwijkingen ten opzichte van de nauwkeurigheid, en het vastleggen van de afwijking ten opzichte van de procesbeschrijving. Alle inspecties van geneesmiddelen zijn alleen gericht op bekende onzuiverheden en bekende schadelijke stoffen, en op onbekende schadelijke of niet-gerelateerde componenten; deze kunnen niet volledig worden opgespoord met de bestaande methoden.

Bij het beoordelen van de kwaliteit van een geneesmiddel gebruiken we vaak de criteria voor kwaliteitsinspectie om te bepalen of het geneesmiddel gekwalificeerd is, of op basis van de effectiviteit en het uiterlijk van het product. In cGMP is het concept kwaliteit echter een gedragsnorm die door het gehele productieproces loopt. Een volledig gekwalificeerd geneesmiddel voldoet niet noodzakelijkerwijs aan de eisen van cGMP, omdat er een mogelijkheid is tot afwijking in het proces. Als er geen strenge wettelijke vereisten zijn voor het gehele proces, kunnen potentiële gevaren niet worden gedetecteerd door kwaliteitsrapporten. Daarom is de uitvoering van cGMP niet zo eenvoudig.